L’EA 3836 – LABORATOIRE D’ONCOPHARMACOLOGIE

Le laboratoire d’Oncopharmacologie, créé en 1987, est rattaché à l’Université de Nice Sophia-Antipolis depuis 2002 en tant qu’équipe d’accueil universitaire (EA 3836) « Unité de ciblage pharmacologique en oncologie » qui associe un PU-PH en oncologie médicale et deux PU-PH en chirurgie cervico-faciale.
L’objectif de cette EA d’optimiser la prise en charge médicamenteuse à travers une approche de médecine personnalisée permettant d’orienter le traitement anticancéreux en fonction de caractéristiques individuelles spécifiques de la tumeur du patient (recherche de mutations tumorales…), ou en rapport avec le patient (caractéristiques génétiques intrinsèques au patient). La finalité est d’adapter le traitement à chaque patient de façon à lui administrer le bon traitement à la bonne dose. Dans ce cadre, le laboratoire pratique à la fois une activité hospitalière, et une activité de recherche translationnelle : activité pré-clinique sur le petit animal et activité clinique.

Cette unité va évoluer fin 2017 en une double unité intégrant les thématiques d’oncologie médicale et de radiothérapie avancée. Le nouvel intitulé sera « Unité de Pharmacogénétique et Radiogénétique des Cancers » (UPRC) dont la direction sera assurée par Gérard Milano.

Axes de recherche

L’activité de recherche, dédiée à la recherche translationnelle, se décline sur deux axes, la recherche pré-clinique et la recherche clinique.
Des travaux pré-cliniques, réalisés sur des modèles de lignées tumorales humaines xénogreffées sur des souris immunodéficientes, ont pour objectif principal de tester des combinaisons de nouvelles drogues (traitements ciblés, immunothérapie, ou agents cytotoxiques classiques), associées ou non à la radiothérapie, dans le but d’apporter des bases rationnelles pour la conception d’essais cliniques originaux, en particulier en pathologie ORL.
Des travaux à orientation clinique sont essentiellement réalisés à travers des études prospectives multicentriques destinées à identifier des paramètres prédictifs de la résistance ou de la sensibilité, et/ou de la toxicité, aux traitements anticancéreux. Ces approches incluent soit des caractéristiques intrinsèques des patients (études pharmacogénétiques de polymorphismes constitutionnels à partir d’un simple prélèvement sanguin), ou des caractéristiques propres à la tumeur (mutations somatiques…). Se pratique également une activité de recherche dans le domaine de la pharmacocinétique, essentiellement dans le cadre de phases I-II, avec comme objectif de mettre en évidence des relations entre les paramètres pharmacocinétiques et la toxicité et/ou l’efficacité du traitement permettant pour un traitement donné de définir une fenêtre thérapeutique optimale, dans le but de réaliser des ajustements individuels de posologie. Ces programmes de recherche clinique sont principalement conduits dans les cancers colorectaux, les cancers ORL et les cancers du sein, en coopération avec des groupes nationaux comme le GERCOR ou le GORTEC. Ces recherches sont financées par le ministère de la santé (PHRC …), ou encore à travers des essais promus par l’industrie pharmaceutique.

Au niveau local, l’unité a des partenariat forts avec des équipes de l’IRCAN (G. Pages) et de l’iBV (E. van Obberghen).
Au niveau régional, dans le cadre du Cancéropôle PACA, l’unité collabore de longue date avec le service de pharmacocinétique de la Faculté de pharmacie de Marseille.
Au niveau national, l’équipe coordonne des études multicentriques de recherche translationnelle clinique (notamment un PHRC, parmi d’autres, sur la sécurisation des traitements par fluoropyrimidines, incluant des méta-analyses en partenariat avec Gustave Roussy, et des enquêtes de pratiques en partenariat avec la FFCD).
Au plan international, l’untié fait référence pour ses travaux princeps sur la dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD), et collabore dans ce cadre avec le Pr A. Van Kuilenburg (Amsterdam, Pays-bas). Une étroite collaboration est également instaurée avec l’équipe du Pr M. Merlano (Cuneo, Italie) pour des études pré-cliniques en particulier.

Le laboratoire d’Oncopharmacologie est impliqué dans les enseignements suivants

  • divers DIU nationaux en oncologie.
  • cours National de Chimiothérapie de l’IGR.
  • accueil des stagiaires de différentes filières de formation scientifique de la région niçoise.
  • accueil d’étudiants en Master II.
  • accueil d’étudiants (médecins pour l’essentiel) en thèse d’université.

Le laboratoire a significativement contribué à la formation et l’obtention de publications déterminantes de médecins futurs PU-PH au plan local et national.

Génétique

NGS MiniSeq (ILLUMINA) NGS MiniSeq (ILLUMINA)

 

droplet

Droplet PCR (Bio-Rad QX200)

 

 

maasarray

MassARRAY Analyzer 4 (Sequenom Agena) avec chip 96 spots

 

 

 

lightcycler

LightCycler 480 (PCR quantitative), Roche, avec bloc 96

 

 

 

sequenceur

Séquenceur – Beckman CEQ 8800

 

 

 

 

Pharmacocinétique

 

upcl

UPLC-MSMS (Xevo TQD Waters)

Publications

L’équipe d’oncopharmacologie du Centre Antoine Lacassagne a publié au total plus de 300 articles dans des journaux internationaux à comité de lecture et présente régulièrement des communications aux congrès américains majeurs dans la spécialité (ASCO, AACR).

Cinq principales publications des 5 dernières années
– Van Kuilenburg AB, Etienne-Grimaldi MC, Mahamat A, Meijer J, Laurent-Puig P, Olschwang S, Gaub MP, Hennekam RC, Benchimol D, Houry S, Letoublon C, Gilly FN, Pezet D, Andre T, Faucheron JL, Abderrahim-Ferkoune A, Vijzelaar R, Pradere B, Milano G. Frequent intragenic rearrangements of DPYD in colorectal tumours. Pharmacogenomics J. 2015;15(3):211-8.

-Thariat J, Bensadoun RJ, Etienne-Grimaldi MC, Grall D, Penault-Llorca F, Dassonville O, Bertucci F, Cayre A, De Raucourt D, Geoffrois L, Finetti P, Giraud P, Racadot S, Morinière S, Sudaka A, Van Obberghen-Schilling E, Milano G. Contrasted outcomes to gefitinib on tumoral IGF1R expression in head and neck cancer patients receiving postoperative chemoradiation (GORTEC trial 2004-02). Clin Cancer Res. 2012;18(18):5123-33.

-Thariat J, Etienne-Grimaldi MC, Grall D, Bensadoun RJ, Cayre A, Penault-Llorca F, Veracini L, Francoual M, Formento JL, Dassonville O, De Raucourt D, Geoffrois L, Giraud P, Racadot S, Moriniere S, Milano G, Van Obberghen-Schilling E. Epidermal Growth Factor Receptor protein detection in head and neck cancer patients: a many faceted picture. Clin Cancer Res. 2012;18(5):1313-1322.

-Bozec A, Sudaka A, Etienne-Grimaldi MC, Brunstein Mc, Fischel JL, Milano G. Antitumor activity of cetuximab associated with the taxotere-cisplatin-fluorouracil (TPF) combination on an orthotopic head and neck cancer model. Oral Oncol. 2011;47(10):940-5.

-Etienne-Grimaldi MC, Formento P, Degeorges A, Pierga Jy, Delva R, Pivot X, Dalenc F, Espie M, Veyret C, Formento JL, Francoual M, Piutti M, De Cremoux P, Milano G. Prospective analysis of the impact of VEGF-A gene polymorphisms on pharmacodynamics of bevacizumab-based therapy in metastatic breast cancer patients. Br J Clin Pharmacol. 2011;71(6):921-8.

Sélection Pharmacogénétique et DPD

-Beauclair S, Formento P, Fischel JL, Lescaut W, Largillier R, Chamorey E, Hofman P, Ferrero JM, Pages G, Milano G. Role of the HER2 [Ile 655 Val] genetic polymorphism in tumorogenesis and in the risk of Trastuzumab-related cardiotoxicity. Annals of Oncology 2007;18 : 1335-1341.

-Etienne MC, Cheradame S, Fischel JL, Formento P, Dassonville O, Renée N, Schneider M, Thyss A, Demard F, Milano G. Response to fluorouracil therapy in cancer patients : the role of tumoral dihydropyrimidine dehydrogenase activity. J Clin Oncol 1995;13:1663-1670.
-Milano G, Etienne MC, Renée N, Thyss A, Schneider M, Ramaioli A, Demard F. Relationship between fluorouracil systemic exposure and tumor response and patient survival. J Clin Oncol 1994, 12: 1291-1295.
-Milano G, Etienne MC, Thyss A, Santini J, Frenay M, Renée N, Schneider M, Demard F. Influence of sex and age on fluorouracil clearance. J Clin Oncol 1992, 10:1171-1175.

-Fleming R, Milano G, Thyss A, Etienne MC, Renée N, Schneider M, Demard F. Correlation between dihydropyrimidine dehydrogenase activity in peripheral mononuclear cells and systemic clearance of fluorouracil in cancer patients. Cancer Res 1992, 52: 2899-2902.

Sélection Ciblage du REGF

-Largillier R, Etienne-Grimaldi MC, Formento JL, Ciccolini J, Nebbia JF, Ginot A, Francoual M, Renée N, Ferrero JM, Foa C, Namer M, Lacarelle B, Milano G. Pharmacogenetics of capecitabine is related to clinical outcome in advanced breast cancer patients. Clin Cancer Res 2006, 12: 5496-5502.

-Francoual M, Etienne-Grimaldi MC, Formento JL, Benchimol D, Bourgeon A, Chazal M, Letoublon C, Andre T, Gilly N, Delpero JR, Lasser P, Spano JP, Milano G. EGFR in colorectal cancer : more than a simple receptor. Annals Oncology 2006, 17: 962-967.

-Magne N, Fischel JL, Tiffon C, Formento P, Dubreuil A, Renée N, Formento JL, Francoual M, Ciccolini J, Etienne MC, Milano G. Molecular mechanisms underlying the interaction between ZD1839 (‘Iressa’) and cisplatin/5-fluorouracil. British Journal of Cancer 2003, 89: 585-592.

-Magne N, Fischel JL, Dubreuil A, Formento P, Marcie S, Lagrange JL, Milano G. Sequence-dependent effects of ZD1839 (‘Iressa’) in combination with cytotoxic treatment in human head and neck cancer. British Journal of Cancer 2002, 86: 819-827.

-Dassonville O, Formento JL, Francoual M, Ramaioli A, Santini J, Schneider M, Demard F and Milano G. Expression of epidermal growth factor receptor and survival in upper aerodigestive tract cancer. J Clin Oncol 1993, 11, 1873-1878.

equipe
Personnel médical
Gérard Milano, Ph D
Marie-Christine Etienne-Grimaldi, Pharmacien biologiste, Responsable Qualité du Pôle des Laboratoires
Personnel technique
Evelyne Zanghellini, cadre de santé
Nathalie Ebran, ingénieur
Patricia Formento, technicienne principale
Laurence Llorca, technicienne
Hedi Ben Yahia, technicien
Fabienne Lopez, assistante médicale